刘璋继任不久，沈弥、娄发、甘宁等将领就在刘表煽动支持下发动叛乱，虽然叛乱被镇压下去，但是与刘表方面的冲突随时都会爆发。
此时的刘璋必须重用自己的支持者稳定局势，刘璋提拔赵韪为征东中郎将，屯兵朐?，现在的重庆云阳、开县、万州一带，以此防备刘表的进攻。
一波未平一波又起，原来依附于刘焉的张鲁在汉中独立，不听刘璋的号令，益州巴夷杜濩、朴胡、袁约等背叛刘璋投靠张鲁。张鲁的母亲和弟弟按照当时惯例在刘璋这里作为人质，刘璋愤怒不已，立即处死了他们。
如此仇恨，双方根本无法调和；张鲁又占据了益州门户汉中，这利益纷争更是你死我活，刘璋命和德中郎将庞羲率军多次进攻张鲁，但都失败而回。
中郎将官职不高，但在刘璋麾下被封为中郎将的那是绝对掌握兵权的实力派。庞羲与刘璋关系亲密，女儿嫁给刘璋的儿子刘循为妻，在刘焉与马腾谋取长安事情败露，两个儿子都被李傕处死，几个孙子由庞羲花重金解救出来，并带着几个孙子到了益州。庞羲在刘璋继承位子之后，很快就赋予重任掌握兵权。张鲁难以消灭，其他反对势力也行动起来。
巴人趁局势不稳在巴郡叛乱，刘璋只好以庞羲为巴郡太守屯驻阆中镇压叛乱。巴郡这里形势复杂，巴人叛乱，庞羲手下兵力不足，庞羲就招募当地善战的賨人为部曲，以此维持秩序。賨人也是当地的少数民族，以其攻击巴人更是以夷制夷的策略。
地方官一旦拥有武装力量就非常容易被人进谗言，更容易受到君主的猜忌，庞羲就是这样，有人向刘璋进谗言认为其谋反，刘璋对庞羲猜忌起来。元老赵韪跟庞羲关系不错，多次进谏替庞羲辩解，刘璋心想：赵韪和庞羲都掌握兵权，还是元老，他们这是联合起来对我施压啊，要是压不住他们我还怎么坐稳位子号令他人？刘璋打定主意，一点面子也没给，赵韪对此深感不满。
刘焉时期益州局势比较稳定，几万南阳、三辅地区的百姓因为战乱逃到益州，刘焉顺势将其全部收为部众，称为“东州兵”。刘焉死后，刘璋的驭人手段就差得多了，本身性格就软弱，威信不高，也不精于权术，东州兵与当地士人百姓矛盾不断，刘璋难以调和。
刘璋根本不知道赵韪内心对其不满，还对赵韪委以重任。赵韪在巴中，军队和百姓都相当支持，赵韪见刘璋在益州让民众失望，随即花费重金与荆州刘表方面和解，同时暗中结交益州世家大族。
在内部赵韪取得了军队、百姓和士人支持，外部与敌对势力和解，赵韪认为时机成熟随即起兵发动叛乱，蜀郡、广汉郡、犍为郡都起兵响应，赵韪麾下军队达到数万人。赵韪兵锋很盛，刘璋被打得只能退守成都。
此时的刘璋主要依靠的武装力量就是“东州兵”，“东州兵”知道赵韪的很多支持者与他们矛盾很深，赵韪如果成功的话很容易诛杀他们，生死攸关的时候必须保命啊！“东州兵”与刘璋齐心协力，拼命与赵韪叛军死战，不仅叛军被击退，“东州兵”还趁势进攻赵韪退守的江州，江州就在现在的重庆一带。
赵韪被围困江州，有的部下可不想跟着赵韪一起死，赵韪麾下将领庞乐、李异反叛并攻杀赵韪。
曹操控制的许都朝廷也知道益州局势混乱，这么好的机会得利用一下，随即任命牛亶为益州刺史，征召刘璋来许都做九卿，此时曹操在官渡之战已经战胜袁绍，但是这还远不足以让刘璋直接放弃权力。
自从起兵以来，曹操一直在率军南征北战，消灭敌人，增强自身力量是常态。但在赤壁之战一场惨败后，曹操必须冷静思考新的战略，积蓄力量，秣马厉兵成为曹操新的战略，这一切主要是源于那位在赤壁坐镇指挥击败曹操的杰出军事家。
这位就是周瑜，在拿下南郡之后，周瑜为江东集团提出了下一步的战略方向:先攻取蜀地，再吞并汉中张鲁，取得襄阳以此为根据地蚕食曹操势力，这样北方就可以谋取。周瑜的战略计划就是二分天下，如果真按照周瑜的战略构想，那么天下的形势又是一个新的走向；如果周瑜继续领兵作战，那么这位名将流传后世的绝不仅仅是一场让人质疑的赤壁之战。
但是，没有如果，上天没给周瑜这个机会。公元210年，这年周瑜35周岁，不久之前孙权已经批准了周瑜征伐益州的战略方案，周瑜斗志满满，行进至巴丘，现在的湖南岳阳时，周瑜身染疾病。在烟波浩渺的洞庭湖附近，病势日益沉重的周瑜给孙权上表，内容是：人有生就有死，寿命长短全凭天命，但对于自己平生的志向未能实现还是心存遗憾，再也不能为您效命了。作为孙策时代留下的元老重臣，又有统帅军队击败曹操的功劳，周瑜提醒孙权，统领江东首先要预先考虑尚未发生的事，这样才能享受之后的安逸。其次，现在我们与曹操为敌，刘备率军驻扎公安，边境的百姓们都未归附，应该派良将镇守安抚。鲁肃的智略足够担当大任，希望您能让他接替我的职务。
在给孙权上表之后不久，周瑜在病榻上恍惚的回忆了自己的短暂一生，自己最快乐的就是追随孙策，笑谈天下，纵论古今，率军开拓江东，迎娶小乔的时候；最重要的就是如同兄弟般的孙策去世后，自己辅佐孙权，稳定局面，后来又率军奋战以少胜多击败曹操大军之时；最遗憾的就是不能实现二分天下的战略，继续发挥自己的才能。
这一年周瑜去世，忌惮周瑜的曹操养精蓄锐多年开始变守势为攻势，另一位则在荆州之地开始真正开创自己的霸业。