癸卯年（4060年）春天正月初一，任命枢密院同佥汤和为中书左丞。
任命亲军副都指挥使康茂才为金吾侍卫亲军都护。
任命徐司马为总制官，驻守金华。
庚戌日，常遇春率军攻打池州神山寨，擒获罗友贤并将其斩首，其余党羽全部平定。
丙寅日，皇上派遣中书省都事汪河送尹焕章返回汴梁，给扩廓帖木儿送信说：“元朝政治败坏，中原大乱，朝廷与地方大臣互相猜忌阻挠，战败者不受惩罚，得势者违抗命令，长此以往，最终导致国家土崩瓦解。殿下先父在中原起兵，英勇智谋超过群雄，我久闻其名却未曾谋面，所以前些年派人前往大梁，实为一睹风采，并非敢贸然结交。没想到先父去世，阁下与我意气相投，派使者渡海而来，表达深厚情谊并赠送厚礼，我深感欣慰！现送上少量文绮，以报答您的美意。从今往后，希望信使不断、商旅往来，不分彼此，这是我的心愿。”
二月初一为壬申日。
朝廷重申将士屯田的命令。起初，皇上命令众将领分别率军在龙江等地屯田，此时康茂才的屯粮充足，其他将领都比不上。于是皇上下令告诫将士：“国家兴盛的根本在于强兵足食。过去汉武帝靠屯田平定西戎，魏武帝靠务农充实军粮，安定国家、建立王业，没有不依靠这种方式的。自战乱以来，百姓不得安宁，连年饥荒，田地荒芜，若军粮全靠百姓供给，会加重百姓负担。所以命令你们屯田，且耕且战。如今各地将帅虽有固定镇守的城镇，但土地未能充分开垦，多年来未见成效。只有康茂才的屯田收获谷物一万五千多石，供给军饷后还余七千石。同样的土地，收入却有多有少，原因在于人力有勤惰。今后众将应督促士兵及时开垦，以收地利，使军粮充足，国家有依靠。”
癸酉日，张士诚的将领吕珍在安丰攻打刘福通等人，攻入城中杀死刘福通等。此前，刘福通等兵力日渐窘迫，率安丰归附，此时被吕珍杀害。
戊寅日，下令将浙江行省治所迁至严州。当时张士诚多次侵犯严州及诸全，行省调兵支援常因路途遥远不能及时到达，于是将行省治所迁到严州，调金华军队戍守，仍留徐司马守金华。
丁酉日，命令王时带三千两白银，让方国珍购买马匹。
当月，都昌盗贼江爵等人攻陷饶州。此前，守将于光与吴宏、吴毅等不和，江爵趁机引诱陈友谅的将领张定边、蒋必胜入侵，于光等人因仓促无备而逃走。皇上当时派理问穆燮、郎中杨宪管理饶州军务，穆燮遇难，杨宪逃回幸免。
三月初一为辛丑日。
皇上率领右丞徐达、参政常遇春等攻打安丰。当时吕珍杀刘福通后占据安丰，听说大军到来，水陆连营，战船布满河边沙地，树立木栅栏、围竹篱、挖多重壕沟全力抵抗。元帅汪某先攻，攻克中营并占据。后因左右军战败，汪元帅的军队见状也逃走，被壕沟阻挡。吕珍猛攻，士兵拼死抵抗。皇上命常遇春率军从侧面冲击敌阵，三战三胜，吕珍大败，被俘士兵、马匹无数。当时庐州左君弼出兵援助吕珍，也被常遇春击败，吕珍与左君弼都败逃。皇上返回，命徐达等移师围攻庐州。元将竹昌、忻都趁机进入安丰。
闰三月初一为辛未日。
丁丑日，处州翼总制胡深进言：“最近设置关市，对盐货征收十分之一的税。经查，温、台二郡产盐，供应浙东、江西，台州路途艰险，商贩少；温州吴渡通海潮，处、婺商人到吴渡与海商贸易盐，行船九十多里到青田批验，再行一百五十里到处州，十分辛苦。旧例二十取一，每月多收一百多引，少则七八十引。如今处州军饷全靠盐税支付，若改税法，恐商人因税重停止贩卖，导致盐货滞销、军储匮乏，还会使江西、浙东百姓食盐困难。此外，硫磺、白藤等物资也依赖此地，税额太重会影响流通。请仍按二十取一的旧例，买卖时依例纳税，听任商人贩卖。这样贸易流通不断，军饷就能充足。”皇上听从了他的建议，人们都觉得便利。
夏季四月初一为庚子日。
壬戌日，陈友谅再次大举进兵包围洪都。起初，陈友谅因疆土日渐缩小而恼怒，制造大船进攻。船高几丈，外饰红漆，分上中下三层，每层设走马棚，下设板房遮蔽，内有几十支桨，上下层说话互不相闻，桨箱包铁，他自以为必胜，带着家属、百官，倾尽全国兵力而来。洪都城原本靠近长江，陈友谅之前趁涨水让大船靠近城墙攻城而破城。皇上平定洪都后，下令将城移离长江三十步。此时陈友谅的巨舰无法靠近，于是率军围城，气势很盛。都督朱文正与众将商议分守各城门：参政邓愈守抚州门，元帅赵德胜等守宫步、士步、桥步三门，指挥薛显等守章江、新城二门，元帅牛海龙等守琉璃、澹台二门。朱文正居中指挥各军，亲自率两千精锐往返支援抵御敌军。
乙丑日，诸全守将、枢密院判官谢再兴叛变，杀死知州栾凤，栾凤的妻子王氏用身体掩护丈夫，也一同被杀。谢再兴拘捕参军李梦庚，元帅陈元刚等逃到绍兴投降张士诚。总管胡汝明抛下妻儿，独自骑马逃回。左丞朱文忠闻讯，派同佥胡德济屯兵五指山下防备。皇上得知后，任命胡德济为浙江行省参知政事。胡德济派万户王克瑀侦察敌境，遭遇张士诚的军队被俘而死。起初，谢再兴把部将左总管、縻万户当作心腹，二人常派人到杭州贩卖货物。皇上得知他们暗中泄露机密，抓获二人诛杀，召谢再兴到建康，让参军李梦庚总管诸全的兵马。皇上把谢再兴的长女嫁给兄长的儿子朱文正，小女儿嫁给徐达，恩宠深厚，命他回守诸全。谢再兴因李梦庚职位在自己之上而愤愤不平，于是叛变。
丙寅日，陈友谅的军队攻打洪都的抚州门，士兵都戴簸箕状竹盾挡箭石，全力攻城，城墙被毁坏三十多丈。邓愈用火铳击退敌军，随即竖起木栅栏，敌军又来争夺。都督朱文正率领众将拼死战斗，边战边修城墙，通宵修好。总管李继先、元帅牛海龙、赵国旺、许圭、朱潜、万户程国胜等都战死，后来都配享洪都功臣庙。
五月初一为己巳日。
陈友谅的知院蒋必胜、饶鼎臣等再次攻陷吉安。当时李明道与曾万中兄弟不和，暗中勾结蒋必胜，约他前来。敌军到城下，李明道点火内应，打开西门放敌军入城，城池再次沦陷。陈海、曾万中都被杀死，参政刘齐、知府朱叔华被俘。只有曾粹中逃走，经过仇家黄如渊的乡里时被抓，黄如渊原本是曾万中的下属，因怨恨曾万中兄弟虐待其家人而叛投饶鼎臣，此时将曾粹中送给饶鼎臣，饶鼎臣杀了他。蒋必胜威胁刘齐等人投降，他们不屈服。蒋必胜又攻破临江，抓获同知赵天麟，他也不屈服，蒋必胜把他们都送到陈友谅那里。陈友谅带三人到洪都城下示众，命李明道与饶鼎臣守吉安。
癸酉日，设置礼贤馆。此前，皇上召名儒到建康，与他们讨论经史、咨询时事，他们很受尊崇。此时，又命有关官员在居所西边建礼贤馆安置他们。陶安、夏煜、刘基、章溢、宋濂、苏伯衡等都在馆中。当时朱文忠守金华，又举荐有声望的儒生，王祎、许元、王天锡到后，皇上都任用了他们。
陈友谅的军队攻陷无为州，知州董曾死难。董曾守无为州时，招集流亡百姓，让他们恢复本业，百姓安居乐业。城陷后，敌寇逼他投降，他坚决不屈，被捆绑沉江。
丙子日，陈友谅又攻打洪都的新城门，指挥薛显率精锐士兵开门突然出战，斩杀陈友谅的平章刘进昭，擒获副枢赵祥，敌军退去。百户徐明被俘而死。徐明有胆略，善于修饰，军中称他“胎里谎”。曾出营袭击陈友谅的营地，缴获良马返回，所以敌军见他就合力攻打，将他抓住杀死。后来徐明被追封为合淝县男，配享洪都功臣庙，其子被任命为指挥。
徐达、常遇春围攻庐州，该城三面环水，未能攻克。不久左君弼在城上装吊桥，徐达说：“左君弼像老鼠一样躲在城里很久不出，现在突然装吊桥，是要夜袭我们吗？”下令军队严密防备。半夜，听到吊桥有声响，军队察觉时，敌军已到营下，营中万箭齐发，左君弼失利退走。徐达出兵追击，左君弼大败逃入城中，收兵坚守。徐达围攻三个月都没攻下。
六月初一为戊戌日。
丁未日，忠勤楼发生火灾，因楼中藏有火药，遇火后猛烈爆炸，响声如雷。
辛亥日，陈友谅围攻洪都久攻不下，增修攻城器具，攻打水关，想破栅栏入城。都督朱文正派壮士用长槊从栅栏内刺敌军，敌军夺过长槊继续前进。朱文正于是命人煅炼铁戟、铁钩，穿透栅栏再刺，敌军又来抢夺，手被烫伤溃烂，无法前进。陈友谅用尽攻城方法，城中都能应对。陈友谅无计可施，又派兵攻打宫步、士步二门，元帅赵德胜奋力抵御，傍晚坐在宫步门的城楼上指挥士兵，中箭而死。赵德胜是临濠人，身材魁伟，力气过人，擅长用槊，人称“黑赵”。壬辰年，江淮战乱，众人推他为队长，当时二十八岁。乙未年，他到和州归附，皇上任命他为帐前先锋。跟随渡江，攻克太平、芜湖、句容。丙申年三月，攻下建康、夺取镇江，都有战功。己亥年四月，升怀远大将军、中翼左副元帅。辛丑年四月，升后翼统军元帅。壬寅年，跟随朱文正守洪都。陈友谅攻城时，赵德胜在众将中抵御功劳最大，此时中箭射穿腰部而死，皇上十分惋惜。后来在城中立庙祭祀功臣，赵德胜居首。
壬戌日，方国珍派经历陈惟敬来进贡马匹。
洪都被围已久，内外隔绝，消息不通。朱文正派千户张子明到建康告急。张子明乘东湖小渔船，夜里从水关悄悄出城，过石头口，夜行昼伏，过了半个月才到，见皇上后详述情况。皇上问：“陈友谅兵力如何？”张子明回答：“陈友谅的军队虽强，但战死的也不少。如今江水日渐干涸，敌军巨舰不便行驶，且久战粮缺，若援兵到，必能破敌。”皇上对张子明说：“你回去告诉朱文正，只需坚守一个月，我自会出兵，不必担忧。”张子明返回时在湖口被陈友谅的士兵抓获。陈友谅说：“你若能诱降城中，不仅免死，还能得富贵。”张子明假意答应，到城下大喊：“大军将至，只需坚守等待。”陈友谅大怒，杀了他。后来张子明被特封为忠节侯，配享洪都功臣庙。
甲子日，召徐达、常遇春从庐州回师救援洪都。
秋季七月初一为戊辰日。
癸酉日，皇上亲自率军救洪都。当时徐达、常遇春等也从庐州返回，皇上召集众将说：“陈友谅不断挑起战事，又围洪都，他屡败不悟，是上天要他灭亡。我将亲征，你们各整备船只，率兵马随行。”当天，军队集结，在龙江祭旗，二十万水军一同出发。右丞徐达、参知政事常遇春、帐前亲军指挥使冯国胜、同知枢密院事廖永忠、俞通海等都随行。船过新河口时，有两条鳞鳍奇特的大鱼在波浪中出没，夹住船逆流经过小孤山，众人都认为是龙。
壬午日，大风打翻冯国胜的船。皇上因这不吉利，派他回建康。
癸未日，军队驻扎湖口，先派指挥戴德率一军屯泾江口，另一军屯南湖觜，阻挡陈友谅退路，又调信州兵守武阳渡，防其逃跑。
丙戌日，陈友谅围洪都八十五天，闻皇上到来，解围东出鄱阳湖迎战。皇上率各军从松门进入鄱阳湖，告谕众将：“两军交战，勇者胜。陈友谅久围洪都，闻我军到而退兵迎战，势必死战，你们当尽力，有进无退，消灭敌人就在今日。”众将领命后都士气振奋。
丁亥日，朱元璋与陈友谅的军队在康郎山遭遇。陈友谅排列巨船抵挡我军，朱元璋对众将说：“他们的大船首尾相连，不利于进退，可以攻破。”于是将水军分为十一队，按顺序排列火器、弓弩，告诫将领靠近敌船时先发火器，再用弓弩，靠近后就用短兵器攻击。
戊子日，朱元璋命令徐达、常遇春、廖永忠等进兵迎战。徐达身先士卒，击败敌军前锋，杀敌一千五百人，缴获一艘巨船返回，军威大振。俞通海乘风发射火炮，烧毁二十多艘敌船，敌军死伤惨重。我方指挥韩成、元帅宋贵、陈兆先等战死。徐达等持续作战，火势蔓延到徐达的船，敌军趁机进攻。徐达灭火后继续作战，朱元璋急派船只救援，徐达奋力拼杀，敌军才撤退。陈友谅的猛将张定边奋力向前，想攻打朱元璋的船，恰逢船搁浅，我军奋力抵抗，张定边无法靠近。常遇春从侧面射中张定边，他的船才后退。俞通海前来救援，船突然驶入深水区，水涌上来，朱元璋的船得以脱困。廖永忠随即率快船追击张定边，张定边逃走，身中百余箭，士兵死伤众多。不久，常遇春的船也搁浅，朱元璋指挥士兵救援，一会儿有败船顺流而下撞上常遇春的船，使其脱困。傍晚，各军想撤退，朱元璋登上楼船，鸣钲召集众将，明确军纪，晓以生死利害，众将都举手加额，发誓以死效命。当天，命令徐达回守建康。
己丑日清晨，朱元璋下令吹号角，水军全部集结，亲自布阵再次与陈友谅交战。各路军队奋力攻击敌船，敌军难以抵挡，死伤无数。院判张志雄的船桅杆折断，被敌军发现，敌军多艘船聚集士兵用钩戟攻击，张志雄窘迫自刎。丁普郎、余昶、陈弼、徐公辅都战死。丁普郎身中十余处伤，头颅掉落，仍持兵器像作战一样直立船中不倒。傍晚东北风起，敌军船舰相连，朱元璋命令七艘船装满荻苇，中间放火药，束草为人穿上铠甲、手持兵器，像作战的士兵，让敢死士操控，后面备好快艇。船将靠近敌船时，乘风纵火，风急火烈，很快烧到敌船，敌军水寨数百艘船全被烧毁，烟焰冲天，湖水染红，死者过半。陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵及平章陈普略等都被烧死，我军趁机斩杀两千余人。陈友仁即所谓的五王，瞎一只眼，有智谋、勇猛善战，他的死让陈友谅士气低落。陈普略即新开陈。次日，朱元璋告诉众将：“陈友谅战败后士气低落，灭亡在即，应合力进逼。”众将更加奋勇。当时朱元璋所乘船只的桅杆是白色的，被陈友谅发现，打算集中兵力攻打。朱元璋得知后，夜里令所有船的桅杆都漆成白色，次日敌军无法分辨，更加惊恐。
辛卯日，再次联船大战。敌军巨舰难以运转，我军船只环绕攻击，几乎杀光船上士兵，而操船者仍不知，继续摇橹，不久船被烧毁，这些人都丧命。俞通海、廖永忠、张兴祖、赵庸等率六艘船深入敌阵，敌军联合巨舰抵抗，我军一度看不到这六艘船，以为已沉没。过了一会儿，六艘船绕敌船而出，我军士气倍增，奋勇拼杀，呼声震天，波涛汹涌，天色昏暗。从辰时到午时，敌军大败，丢弃的旗鼓器仗漂浮湖面，陈友谅士气大挫。张定边因作战不利，想挟持陈友谅退守鞋山，被我军阻挡无法突围，于是收船自保，不敢再战。俞通海等人返回后，朱元璋慰劳他们：“今日之捷，是各位的功劳。”当天，我军船只停泊在柴棚，距敌船约五里，多次挑战，敌军不敢应战。众将提议退兵让士兵休息，朱元璋说：“两军相持，我军先退，敌军必认为我军胆怯而追击，不是好办法。必须先把船移到湖外，才能无失。”当时水路狭窄，船不能并进，担心被敌军趁机攻击。夜里，令每船放一盏灯，跟随灯光渡浅滩，天亮时全部渡过，停泊在左蠡。陈友谅也移船到渚矶，双方相持三天，陈友谅的左、右金吾将军率部投降。此前，陈友谅多次战败，与部下商议。右金吾将军说：“如今作战不胜，出湖困难，不如焚船登陆，直趋湖南，再谋举事。”左金吾将军说：“现在虽不利，但我军仍多，还能一战，若齐心协力，胜负难料，怎能自焚船只示弱？万一舍船登陆，敌军以步骑追击，进退两难，必败，无法再举事。”陈友谅犹豫不决，后因多次战败，说：“右金吾说得对。”左金吾将军听闻后，担心遭祸，率部投降，右金吾见状也率部投降。陈友谅失去这两员大将，兵力越发衰弱。
朱元璋驻军左蠡后，写信给陈友谅：“当今夺取天下，共同讨伐外族安定中原是上策；与中原结怨再对付外族是无策。从前你侵犯池州，我未计较，放回俘虏，想与你约定各安一方等待天命，这是我的本心。你错失此计，先与我结仇，我才攻破江州，占据蕲、黄、汉、沔及龙兴十一郡。如今你仍不悔悟，再次开战，在洪都被困，康山两败，损失弟侄、兵将数万，却毫无战功，这是违背天理人心所致。你乘大船，率疲兵与我相持，以你平日的狂暴，应亲自决战，为何像听从我指挥一样缓缓跟随，难道不是大丈夫所为？请早做决断。”陈友谅得信后大怒，扣留使者，还环绕营地树立金字旗，巡视营寨时下令杀掉所有俘获的我方战士。朱元璋听说后，下令全部释放俘获的陈友谅士兵，对伤者赐药治疗，之后放回，还下令：“只要抓获敌军，都不杀。”又下令祭奠陈友谅战死的弟侄及将领。
我军从湖口出兵，命令常遇春、廖永忠等将领率水军横截湖面，截断敌军归路，又令一支军队在岸边立栅，控制湖口十五天。陈友谅不敢出战，朱元璋又写信给他：“昨天双方兵船在潴矶相对停泊，我派使者送信却不见返回，你的器量真小！大丈夫谋取天下，哪有深仇大恨？辛卯年以来，天下豪杰纷纷起兵，近来中原英雄兴师问罪，挟天子令诸侯，荒淫暴虐之徒被扫除。你去湘阴，刘世让也会恐惧前往，他是你的心腹，你的部下也会跟着去。江淮英雄只剩你我，何必自相吞并？如今你战败，弟侄和首将丧命，又有什么可愤怒的？你的土地我已得到，即使你驱残兵来战，也无法夺回。若你侥幸逃回，应修养德行，不要再做欺人寇贼，放弃帝号等待真主，否则家族覆灭，后悔晚矣。”陈友谅又气又恨，无法回应。朱元璋与博士夏煜等每天起草檄文、赋诗，意气更盛，派副将率兵攻克蕲州、兴国，缴获十余艘海船。陈友谅在湖中久居，粮食耗尽，派五百艘船去都昌掠粮，都督朱文正派舍人陈方亮悄悄烧掉这些船。陈友谅粮绝，处境更加困窘。