当亨利在1468年9月19日承认伊莎贝拉为其法定继承人时，他也承诺不会强迫他的同父异母妹妹违背自己的意愿结婚，而伊莎贝拉则同意获得他的同意后再结婚。
看起来多年来的政治婚姻的失败终于结束了。
此时，曾有过让伊莎贝拉与英格兰的爱德华四世（Edward IV of England）或他的兄弟之一，可能是格洛斯特公爵理查德（Richard, duke of Gloucester）的联姻的讨论，但这一联盟从未被认真考虑过。
1468年，又有一份来自葡萄牙国王阿方索五世的婚姻提议。
违背了1468年9月的承诺，亨利试图促成这桩婚事。
如果伊莎贝拉嫁给阿方索，亨利的女儿乔安娜将嫁给阿方索的儿子约翰二世（John II），这样，在老国王去世后，约翰和乔安娜就能继承葡萄牙和卡斯蒂利亚。
然而，伊莎贝拉拒绝了这一提议，并秘密承诺嫁给她的表弟和最早的未婚夫——阿拉贡的费迪南德。
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在这次失败后，亨利再次违背承诺，试图将伊莎贝拉嫁给路易十一世（Louis xI）的弟弟贝里公爵查理（charles, duke of berry）。
在亨利看来，这一联盟可以巩固卡斯蒂利亚与法国的友谊，并将伊莎贝拉从卡斯蒂利亚事务中移除。
然而，伊莎贝拉再次拒绝了这一提议。
与此同时，阿拉贡的约翰二世秘密与伊莎贝拉谈判，将她嫁给他的儿子费迪南德。
后来有几篇匿名日记声称，伊莎贝拉女王在婚后不忠，并密谋反对国王。
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双王的婚礼。
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1469年10月18日，正式的订婚仪式举行。
由于伊莎贝拉和费迪南德是堂兄妹关系，他们属于血亲禁止结婚的范围，婚姻在没有教皇特许的情况下将无法合法化。
在瓦伦西亚红衣主教罗德里戈·博尔吉亚（Rodrigo borgia，后来的教皇亚历山大六世）的帮助下，伊莎贝拉和费迪南德获得了一份据称由教皇庇护二世（pope pius II）颁发的教皇诏书，允许费迪南德在三等血亲范围内结婚，使他们的婚姻合法化。
实际上，教皇庇护二世早在1464年就已经去世。
由于害怕受到反对，伊莎贝拉以探访其兄阿方索在阿维拉的墓地为借口，从亨利的宫廷中私奔。
另一方面，费迪南德则秘密穿越卡斯蒂利亚，乔装成仆人。
在重逢后，他们于1469年10月19日在巴利亚多利德（Valladolid）的比韦罗宫（palacio de los Vivero）立即结婚。
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伊莎贝拉的加冕典礼、与葡萄牙的战争
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1474年12月12日，亨利四世于马德里去世的消息（发生在12月11日）传到了塞哥维亚（Segovia）。
这促使伊莎贝拉前往塞哥维亚的阿尔卡萨尔城堡（Alcázar of Segovia）避难，并在那里得到了安德烈斯·德·卡布雷拉和塞哥维亚议会的支持。
第二天，伊莎贝拉被宣布为卡斯蒂利亚和莱昂的女王。
伊莎贝拉的统治开局并不顺利。
亨利四世曾指定伊莎贝拉为继承人，所以当她在1474年登上王位时，已有数个针对她的阴谋。
迭戈·帕切科，比利亚纳侯爵，以及他的追随者们主张亨利的女儿乔安娜·贝尔特拉内哈（Joanna la beltraneja）才是合法的女王。
不久之后，侯爵提出了他的主张，托莱多大主教——他的曾祖父且曾长期支持伊莎贝拉——离开了朝廷并与他合谋。
他们计划让乔安娜与她的叔叔，葡萄牙国王阿方索五世结婚，并入侵卡斯蒂利亚以夺取王位。
1475年5月，阿方索国王带领他的军队进入西班牙并推进到普拉森西亚。
在那里，他娶了年轻的乔安娜。
接着，一场关于卡斯蒂利亚继承权的漫长而血腥的战争爆发。
这场战争来回持续了将近一年，直到1476年3月1日的托罗战役（battle of toro），在这场战役中，双方都宣称自己获胜并进行庆祝。
阿方索五世的军队被由阿尔瓦公爵和门多萨红衣主教指挥的卡斯蒂利亚中左翼击败，而葡萄牙的约翰（John of portugal）所率领的部队则击败了卡斯蒂利亚右翼并控制了战场。
尽管战果不明，但托罗战役在政治上为天主教双王带来了巨大的胜利，确保了他们的王位，因为乔安娜·贝尔特拉内哈的支持者解散了，而没有盟友的葡萄牙军队也撤离了卡斯蒂利亚。
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正如历史学家胡斯托·L·冈萨雷斯（Justo L. González）所总结的：
“双方在托罗营地对峙，结果是一场未决的战斗。但当葡萄牙国王重新集结部队时，费迪南德却将消息发送到卡斯蒂利亚的各个城市以及几个外国王国，宣称取得了一场巨大的胜利，葡萄牙人被彻底击溃。面对这些消息，‘贝尔特拉内哈党’（乔安娜的支持者）解散了，葡萄牙人被迫回到了他们的王国。”
伊莎贝拉展现了极大的政治远见，利用这个时机在马德里—塞哥维亚（madrigal-Segovia）召集了宫廷会议（1476年4月至10月），在会议上，她的大女儿伊莎贝拉（Isabella）首次被宣誓为卡斯蒂利亚王位的继承人。
这相当于确认了伊莎贝拉自己的王位合法性。
同年8月，伊莎贝拉展示了她作为一名强有力统治者的能力。
塞哥维亚发生了叛乱，而她的丈夫费迪南德当时正在外作战。
伊莎贝拉不顾男性顾问们的建议，独自骑马进入城中与叛军谈判。
她的谈判非常成功，叛乱很快得以平息。
两年后，伊莎贝拉通过1478年6月30日她的儿子阿斯图里亚斯王子约翰（John, prince of Asturias）的出生，进一步巩固了她的统治地位。
对许多人来说，男继承人的出现进一步确认了她作为统治者的合法性。
与此同时，卡斯蒂利亚和葡萄牙的舰队在大西洋上争夺霸权及几内亚（Guinea）的财富（主要是金子和奴隶），决定性的几内亚海战（battle of Guinea）也在此期间爆发。