太和元年（366年）十月，司马昱进位丞相、录尚书事，赐“入朝不趋，赞拜不名，剑履上殿”的荣誉，又赐羽葆、鼓吹及持班剑的武士六十人，司马昱又坚决辞让。18
太和四年十一月二十五日（370年），在桓温北伐失败后，司马昱与桓温在涂中会面，共同商议之后的行动。19
登基为帝
太和六年十一月十五日（372年1月6日），大司马桓温废司马奕为东海王，并于同日率百官到会稽王府奉迎司马昱，司马昱在朝堂更换服装，戴平顶头巾，穿单衣，面朝东方流涕，叩拜接受皇帝的印玺绶带，即日便即位为帝，改年号咸安。桓温临时住在中堂，分派兵力屯驻守卫。20
忧愤辞世
桓温及后写了讲辞，打算向司马昱陈述自己废立皇帝的本意。但司马昱接见他不停流泪，令桓温战战兢兢，居然一句话都说不出来。21
司马昱虽处在帝位，垂拱无为、持守常道而已，常惧废黜。当时，司马昱见荧惑入太微垣，因晋废帝被废时亦有同样天象，故此十分不安，对桓温亲信也是自己昔日僚属的郗超问桓温会否再行废立之事。郗超断言道：“大司马正在对内稳定国家，对外开拓江山，臣愿用全家百余口来担保，不会发生不正常的事变。”等到郗超急于请假回去看望他的父亲（郗愔，忠于晋室）时，司马昱说：“告诉尊父，宗族国家之事，竟到了这种地步，是因为朕不能用道德去匡正守卫的缘故，惭愧慨叹之深，怎能用语言来表达！”接着便咏庾阐之诗：“志士痛朝危，忠臣哀主辱。”吟诵得潸然泪下，打湿了衣襟。22
司马昱也因而忧愤得病。
咸安二年七月甲寅（372年9月7日），司马昱因病重召桓温入朝辅政，一天一夜连发四道诏令，桓温都推辞不到。23
二十八日（9月12日），司马昱立司马曜为太子。临终前，司马昱写了遗诏，要桓温依周公先例居摄，又写道：“少子可辅者辅之，如不可，君自取之。”王坦之在司马昱面前亲手撕毁遗诏，司马昱说：“晋室天下，只是因好运而意外获得，你又对这个决定有什么不满呢！”王坦之却说：“晋室天下，是宣帝（司马懿）和元帝（司马睿）建立的，怎由陛下独断独行！”司马昱于是命王坦之改写遗诏，写道：“家国事都禀报给大司马，如诸葛武侯（诸葛亮）、王丞相（王导）的旧例。”桓温看到后大失所望。同日，司马昱在东堂驾崩，享年五十三岁。十月初八（11月19日），葬于高平陵，24
庙号太宗，谥号简文皇帝。
为政举措
政治
司马昱即位为帝后，桓温主控朝政，一步步要消灭反对势力，首先要对付的就是行径嚣张的司马昱同父异母兄司马曦。司马昱即位不久，桓温就诬陷司马曦谋反将其免官，及后逼令新蔡王司马晃自诬与司马曦及殷涓、庾倩等人谋反，以求翦灭陈郡殷氏和颖川庾氏在朝中的势力。随后桓温指示御史中丞司马恬奏请司马昱依法处死司马曦，司马昱不肯，下令再作议论。
桓温再次上奏求诛司马曦，言词十分严厉急切，司马昱于是亲手写诏给桓温说：“如果晋室国祚长久，那么你就应该依从早前的诏命从事；如晋室大势已去，那你就让我退位让贤吧。”桓温看后害怕到流汗色变，于是不敢再逼，只上奏废掉司马曦和他三名儿子，并流放其家属。殷涓、庾倩、庾柔等人被灭族，殷氏和庾氏一蹶不振，桓温的威势达至高峰。
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司马昱一方面应付桓温，另一方面延续之前的措施，又引王坦之、谢安等人与桓温抗衡，而二人不负众望，最终也成功挽救了晋室。
外交
咸安二年（372年）正月，百济和林邑各自遣使进贡土产。六月，司马昱遣使拜百济王余句为镇东将军，领乐浪太守。28
主要作品
司马昱有文集五卷。《淳化阁帖》又收录有其书法作品《庆赐帖》六行。
历史评价
郭璞：兴晋祚者，必此人也。29
司马睿：子昱仁明有智度。29
司马岳：会稽王叔履尚清虚，志道无倦，优游上列，讽议朝肆。29
刘遐、王胡之：会稽王令德雅望，国之周公也。30
习凿齿：生平所未见。31
褚蒜子：丞相、录尚书、会稽王体自中宗，明德劭令，英秀玄虚，神栖事外。以具瞻允塞，故阿衡三世。道化宣流，人望攸归，为日已久。29
王珣：1相王作辅，自然湛若神君。2皇矣简文，於昭于天。灵明若神，周淡如渊。冲应其来，实与其迁。亹亹心化，日用不言。易而有亲，简而可传。观流弥远，求本逾玄。32
檀道鸾：帝弱而惠异，中宗深器焉，及长，美风姿，好清言，举止端详，器服简素，与刘惔王蒙等为布衣之游。33
既废昏立明，民人悦服。然恭己南面，政自温出。帝性韵深沉雅有局镇，尝与太宰武陵王曦、桓温同乘至板桥。温密敕令，无因而鸣角鼓噪，部伍并皆惊驰。温佯（原注﹕一作阳）为骇异，曦大震惊，急求下车。帝举止自若，音颜无变。温每以此称其德量，故论者谓温服惮之深也。若假帝修年，则温篡逆之图绝矣。59
房玄龄：1简皇以虚白之姿，在屯如之会，政由桓氏，祭则寡人。29
2君若缀旒，道非交泰。简皇凝寂，不贻伊害。29
3帝虽神识恬畅，而无济世大略，故谢安称为惠帝（晋惠帝）之流，清谈差胜耳。沙门支道林尝言‘会岙有远体而无远神’。谢灵运迹其行事，亦以为赧（周赧王）献（汉献帝）之辈云。
司马光：帝美风仪，善容止，留心典籍，凝尘满席，湛如也。虽神识恬畅，然无济世大略，谢安以为惠帝之流，但清淡差胜耳。34
《南齐书》：昔宣帝中兴汉室，简文重延晋祀，庶我鸿基，于兹永固。言念家国，感庆载怀。60
王应麟：晋简文咏庾阐诗云：“志士痛朝危，忠臣忧主辱。”东魏静帝咏谢灵运诗曰：“韩亡子房奋，秦帝鲁连耻。本自江海人，忠义动君子。”至今使人流涕。 35
王世贞：自三代而後，人主文章之美，无过於汉武帝魏文帝者，其次则汉文宣光武明肃、魏高贵乡公、晋简文、刘宋文帝孝武明帝、元魏孝文孝静、梁武简文元帝、陈陵後主、隋炀帝、唐文皇明皇德宗文宗、南唐元宗後主、蜀主衍、孟主昶、宋徽高孝，凡二十九主。